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DAC的设计需解决多项独特挑战。首先，PROTAC载荷的活性通常低于传统ADC的细胞毒素，需更高DAR（如DAR>4）以增强疗效，但这可能加剧聚集和药代动力学问题。其次，PROTAC分子较大且疏水，连接子设计需兼顾稳定性和释放效率，例如通过引入可切割基团（如二硫键、酯键或酶切肽段）。此外，PROTAC需在溶酶体中保持稳定并能有效逃逸至胞质，其细胞渗透性直接影响旁观者效应。文献以BRD4靶向DAC为例，说明通过工程化抗体（如引入半胱氨酸）或新型连接子（如含二硫键或酶切触发器的连接子）可优化载荷释放。值得注意的是，抗原选择需与PROTAC的生物学效应匹配，例如STEAP1抗原在前列腺癌中的高表达与BRD4降解的疗效密切相关。这些设计原则为DAC的合理开发提供了框架。
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